公元290年，晋武帝死，太子司马衷继位，是为晋惠帝。惠帝是个白痴，除了享乐以外，什么事也不懂。时值天下荒乱，百姓多饿死，他得知后竟说：“为什么不吃肉粥？”这样糊涂的皇帝，自然无法掌管朝政，由他的外祖父杨骏辅政，独揽了晋王朝中央大权。惠帝的皇后贾南凤，是一个有政治野心和阴险毒辣的女人，她不满意中央大权落入杨氏手中。公元291年，贾后与宫中侍从官阴谋策划，秘召都督荆州的楚王司马玮带兵进京（今河南洛阳），挟惠帝下诏杀死杨骏、杨珧、杨济兄弟3人，其亲族和党羽被株连而死者达几千人。贾后又废黜杨太后为庶人，迫使她绝食而死。晋朝内部大乱就从这次宫廷政变开始了。
杨氏集团被消灭后，晋廷推举汝南王司马亮和元老卫瓘共执朝政，楚王司马玮因协助贾后政变有功，乃封为卫将军兼领北军（守卫京城北部的禁兵）中侯，在中央掌握兵权，亮、玮之间因而经常发生矛盾。贾后认为亮玮2人皆妨碍了自己专权，便又施展手段，先要惠帝下手诏给司马玮，令其率领北军，杀死南王亮和卫瓘，然后又否认惠帝下过这道诏书，反而以司马玮擅杀大臣的罪名，杀了楚王玮。这样贾后就完全掌握了晋王朝的大权。
贾后掌权后，大树自己的党羽，除了依靠族兄贾模、内侄贾谧，母舅郭彰这些亲党外，还起用当时的名士张华为司空，世族裴頠为尚书仆射，裴楷为中书令，王戎为司徒，令他们4人共管京城机要。由于这几个人都具有一定的统治经验，又和贾模等人能“同心辅政”，所以从公元291年至299年的七、八年间，贾后还能维持一个相对稳定的局面。
公元299年，贾后与太子司马遹的矛盾又爆发了。惠帝只有一个儿子，即太子司马遹，是后宫谢玫后生，他随着年龄的增长，对贾后一伙的擅权渐露不满之意，引起了贾后的关注，贾氏的亲党贾谧等人，又害怕太子得政之后，也像贾后杀杨骏、逼死杨太后一样来对付自己，所以竭力劝贾后废太子。于是贾后诬谄太子有杀害惠帝和她的企图，废太子为庶人，接着又把太子杀了。太子无罪被害，引起了诸王和一部分拥护太子的朝臣不满。就在太子遹死后一个月，即公元300年四月，在京师洛阳任车骑将军的赵王司马伦，借为太子报仇，利用自己掌握的宿卫禁兵，入宫杀掉了贾后和张华、裴頠等党羽，并重用嬖人孙秀，杀害异己。次年正月，司马伦又迁惠帝为太上皇，自立为皇帝，从此宫廷政变又转变为皇族争夺皇位的斗争。
赵王伦篡夺了帝位，激起了其他宗室诸王的反对，出镇许昌（今河南许昌市东）的齐王司马冏首先起兵讨伦，并得到成都王司马颖、河间王司马冏等的响应。三王联军与伦兵在洛阳附近战斗了两个多月。结果，赵王伦兵败被杀。同时，司马伦的亲信将领王舆也在京城内起兵反伦，迎惠帝复位。司马冏入京辅政。掌握了朝廷大权。
司马冏自辅政后，为了巩固自己的地位，久专朝廷大权，把本来可以立为皇太弟的司马颖和长沙王司马乂改立惠帝弟清河王司马遐之子，年仅8岁的司马覃为皇太子。这一招，不但导致司马颖与司马冏关系的破裂，而且也引起司马乂的不满。公元302年十二月，司马卹联合西镇关中的河间王司马冏反对司马颙。司马颙出兵进攻洛阳，军抵新安（今河南渑池县东）。在洛阳的司马乂也举兵讨冏，双方军队在京城内展开激战。一时间，飞矢如雨，火光冲天，混战了3天3夜，冏败，为乂所杀。长沙王乂掌握了政权。
公元303年八月，司马颙又派大将张方率领精兵7万联合成都王司马颖的20多万大军，借口司马乂“论功不平”对京城发动进攻。由于双方兵力悬殊，洛阳城危在旦夕。这时城内的统治集团开始分裂。公元304年正月，东海王司马越勾结部分禁军。拘禁司马乂，向外兵求和，并把司马乂交给张方用火活活烤死了。司马颖进入洛阳，虽然当了丞相，但他仍然回到自己的根据地邺城（今河北临漳县西南），遥执朝政，废太子覃而自兼皇太弟，一时政治中心由洛阳移到邺城。
成都王司马颖在邺城遥执朝政期间，政治腐败，比以前司马冏，司马乂执政时还要坏，大失人心。因此，东海王司马越统率洛阳禁军，拥戴惠帝讨伐司马颖，结果在汤阴（今河南汤阴县西南）战败，惠帝被俘至邺城。司马越逃往自己的封国（今山东郯城县北）。河间王司马颙命部将张方率兵占领了洛阳，不久，幽州刺史王浚与并州都督司马腾联兵攻破邺城，战争进一步扩大。司马颖挟惠帝出奔洛阳，皆落入张方之手，又被迫前往长安（今陕西西安市西北）。
公元305年七月，司马越在山东再次起兵，西向进攻关中。次年攻入长安。司马颙和司马颖败走，相继被杀。越迎惠帝还洛阳，随后把惠帝毒死，另立惠帝的弟弟豫章王司马炽为帝，是为晋怀帝。晋朝大权最后落入司马越手中。至此，“八王之乱”才告结束。
