·“1药网并非网售辉瑞的Paxlovid，是按照国务院防控机制12月12日发布的《关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知》，通过互联网医院为符合条件的患者提供诊疗和用药服务”
·复星医药向媒体确认，阿兹夫定即将开放网售，将先在方舟健客APP和京东健康发热门诊上实现线上处方，开具处方需要持有核酸检测阳性或者抗原检测阳性作为依据。后续阿兹夫定还将陆续上线复星健康等更多互联网平台。
辉瑞口服抗新冠病毒药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）。图片来源：人民视觉。
12月13日下午，据人民日报健康客户端报道，1药网App显示，其旗下互联网医院已开始预售美国辉瑞公司的口服抗新冠病毒药物Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片），定价为2980元/盒，而医疗机构对Paxlovid的医保采购价为2300元。据悉，用户在咨询问诊后，由医生确认是否已确诊新冠，购买者需上传核酸或抗原阳性照片，获得Paxlovid处方。
消息传出后，当晚，Paxlovid火速下架。1药网相关人士回复多家媒体称，“1药网并非网售辉瑞的Paxlovid，是按照国务院防控机制12月12日发布的《关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知》，通过互联网医院为符合条件的患者提供诊疗和用药服务”。
目前，国内共有两款新冠口服药获批，分别来自辉瑞和河南真实生物科技有限公司（下称“真实生物”）。13日，真实生物的新冠口服药阿兹夫定独家商业化合作方复星医药向媒体确认，阿兹夫定即将开放网售，将先在方舟健客App和京东健康发热门诊上实现线上处方，售价为330元/瓶（1mg*35片），开具处方需要持有核酸检测阳性或者抗原检测阳性作为依据。后续阿兹夫定还将陆续上线复星健康等更多互联网平台。阿兹夫定医保采购价格为270元/盒。
此前，11月18日晚，有媒体报道阿兹夫定已在“海王星辰药急送”小程序上线零售，然而19日午间即被下架。后真实生物在官微发布情况说明称，“此举为海王星辰药店的个例行为，海王星辰线上售卖的阿兹夫定片实为我司抗HIV-1适应证药品”。
Paxlovid：降低住院和中症率89%的“神话”和复阳
Paxlovid是一种SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂抗病毒疗法，含Nirmatrelvir（PF-07321332）和Ritonavir（利托那韦）两种成分。Nirmatrelvir是一种抗新冠病毒药物，而Ritonavir是一种艾滋病病毒和丙肝病毒的药物。
2022年2月12日，中国国家药品监督管理局附条件批准辉瑞新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（PAXLOVID）的进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。
2021年11月5日，辉瑞公司表示，Paxlovid可将高危患者的住院率和死亡率降低89%。2021年12月14日，辉瑞又宣布额外的2/3期针对2246名成年人的研究结果，与11月5日宣布的中期结果一致。
2022年4月21日，世界卫生组织（WHO）在《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）上更新Covid-19治疗指南（A living WHO guideline on drugs for covid-19），对于可能发展为重症以及有极高住院风险的患者，比如未接种疫苗、高龄或免疫抑制者，唯一强烈推荐的方法就是使用辉瑞的Paxlovid。
然而，当地时间2022年4月29日，辉瑞对外公布了一项研究其口服新冠药Paxlovid用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）研究情况，结果显示该药用于成人暴露后预防效果不佳。该研究纳入了2957名新冠抗原检测为阴性，在96小时内接触过一个有症状且抗原检测为阳性的的成人，结果显示，与安慰剂相比，在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，预防感染的风险分别降低了32%和37%，这些结果在统计上并不显著。
辉瑞公司董事长兼首席执行官Albert Bourla表示，“虽然我们对这项特殊研究的结果感到失望，但这些结果并不影响我们在早期试验中观察到的用于治疗重症高风险COVID-19患者的强疗效和安全性数据”。
2022年8月24日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表的一项关于新冠治疗药物Paxlovid的大型真实世界疗效研究数据显示，接受Paxlovid治疗能明显降低年长感染者的住院率和死亡率，但在40-64岁的相对年轻参与者中，未能表现出明显得益。
美国疾病控制与预防中心（CDC）曾于当地时间2022年5月24日警报称，完成为期5天的Paxlovid疗程（实验室确诊感染）并康复后，可能在2至8天后出现复阳情况。
复阳的人包括美国总统约瑟夫·拜登（Joseph Robinette Biden）。据外媒报道，79岁的拜登于2022年7月21日确诊新冠，接受5天的Paxlovid治疗后，于7月27日转阴，7月30日白宫宣布拜登再次呈阳性。2022年8月19日，一项发表于《传染病杂志》（Journal of Infection）的研究也报告了一例重症COVID-19患者在接受Paxlovid20天疗程后出现快速反弹的现象，反弹原因不明。
使用Paxlovid还需考虑药物相互作用的问题。2022年12月14日凌晨，美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌在其微博“生物狗Y博”评论道，“辉瑞口服药里的利托纳韦与不少药物有冲突，需要考虑其它药是不是要暂停。肾脏不好的还要考虑剂量调整”。
阿兹夫定：仍未披露完整临床试验证据
2022年7月25日，真实生物（全称“河南真实生物科技有限公司”）的阿兹夫定片获附条件批准增加治疗新冠病毒肺炎适应证申请，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者。真实生物的阿兹夫定片由此成为首款获批的国产新冠口服药物。据悉，阿兹夫定最初附条件批准上市时，是用于治疗艾滋病。
确认阿兹夫定将网售后，“复星医药”公众号于12月13日晚间发表《一文读懂国产新冠口服药阿兹夫定》。据其介绍，阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂，能特异性作用于新冠病毒聚合酶（RdRp），在新冠病毒 RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的作用。文章称，阿兹夫定片的国际多中心Ⅲ期临床研究结果证明其抗新冠病毒疗效和安全性。而且，因靶点SARS-CoV-2 RdRp相对保守，突变率较低，阿兹夫定有潜力有效对抗多种变种。
支持阿兹夫定片上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验显示，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%。在抑制新冠病毒作用方面，阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。在安全性方面，阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。
然而，截至目前，阿兹夫定仍未公布完整的临床试验数据。在阿兹夫定上线又“闪退”后，2022年11月20日，周叶斌在其微信公众号“一个生物狗的科普小园”发文称，“目前极为有限的公开数据来自药企8月寻求首次公开募股（IPO）时公布的部分材料。从中不难看出，阿兹夫定的有效性极为可疑，而安全性上潜在的遗传毒性（致人体基因组突变）与生殖毒性问题，更无法解决”。
周叶斌指出，第一个问题是临床试验招募人数过少。上述IPO文件中提到的三个临床试验分别在中国、俄罗斯与巴西进行。中国的试验从2020年6月进行至2022年3月，计划招募342人，实际招募348人，标准是轻症与普通型新冠。俄罗斯和巴西的试验均从2021年6月开始，标准都是中症，前者计划招募314人，已招募314人；后者计划招募342人，但只完成招募180人。他表示，这么少的人数不足以验证其有效性。
最严重的问题是遗传毒性与生殖毒性。周叶斌表示，前述IPO文件里未提及遗传毒性、生殖毒性问题。但2021年7月，阿兹夫定根据一个二期非劣性试验获批用于HIV治疗后，2022年6月国家药品监督管理局药品审评中心的申请上市技术评审报告明确提到，三项遗传毒性实验结果均为阳性，且存在明显的生殖毒性风险。
他解释，遗传毒性（genotoxicity）是指某个化学物质导致细胞内遗传物质发生突变的能力。评估药物遗传毒性的原因在于，万一它能导致人体细胞的基因组发生突变，需考虑潜在的致癌性、致畸性等严重安全问题。（详见澎湃科技报道《阿兹夫定有效性存疑，毒性尤须关注》。）
网售新冠特效药合理吗？
病毒学专家常荣山在2022年12月13日接受采访时指出，Paxlovid开放在药店里卖，不是特别合适。孕妇、肝肾功能不全的人、凝血异常的等人不能使用，如果有人认为它可以预防新冠，在没有确诊的情况下使用，可能造成不良事件，这是潜在的隐患。
12月14日，周叶斌在其微信公众号“一个生物狗的科普小园”发表文章《为什么我强烈反对网上售卖辉瑞新冠口服药》，指出Paxlovid不是用来治疗轻症、缓解症状的，而是在感染早期让重症风险更高的人使用，降低他（她）们住院或死亡的风险。其中，”重症风险高“是指高龄或有基础疾病。
而国家卫健委公布的数据显示，截至11月28日，中国仅80岁以上老人，接种了至少一针，两针和三针的人数，分别为2742，2356和1445万。对应到3580万的基数，意味着有近840万80岁以上老人还未打过一针疫苗，2100多万没有完成三针接种。而60岁以上老人中，一针没打的人多达2500万。据此，周叶斌认为，需先保证高危人群有药可用。
除此之外，还需考虑潜在的药物冲突问题。”Paxlovid有两个成分，其中一个是利托纳韦，能抑制一个常见药物代谢酶CYP3A4，另一个抗病毒成分就是由CYP3A4代谢。利托纳韦通过抑制CYP3A4，可以让Pxlovid的有效成分维持在较高水平，保障了对新冠病毒的抑制作用。但同时CYP3A4也是很多药物代谢使用的酶，因此Paxlovid会影响不少其它药物的代谢，出现潜在的药物冲突“。Pxlovid说明书列出了37种冲突药物。周叶斌表示，有如此复杂的用药注意事项的药物不宜在网上售卖，容易增加滥用乃至错用的风险。
阿兹夫定在24小时内上线又下线后，山东大学生命科学学院教师李庆超曾明确表示，“根据现行防疫政策，新冠病毒感染者有义务主动上报情况，并服从隔离、救治规定，不能知情不报，更不可能私自治疗。阿兹夫定是紧急授权批准的处方药，应遵循治疗指南，在专家指导下用药。况且，该药品对妊娠期、哺乳期妇女及肝、肾功能障碍者或有损伤。不论从治疗指南的规定、获益和风险评估，还是新冠药物自身特性来看，新冠药物均主要供给高龄老人、重症患者等使用，不适合个人购买和使用”。（详见澎湃科技报道《三问阿兹夫定：新冠口服药网售闪退背后临床实验结果更重要》。）
近日中国疫情防控政策放松，互联网医疗被寄予厚望。2022年12月12日，国务院联防联控机制医疗救治组发布《关于做好新冠肺炎互联网医疗服务的通知》，明确医疗机构（包括互联网医院、开展互联网诊疗服务的医疗机构）可以通过互联网诊疗平台，依据最新版新型冠状病毒肺炎诊疗方案有关要求，为出现新冠肺炎相关症状的患者、符合《新冠病毒感染者居家治疗指南》居家的，在线开具治疗新冠肺炎相关症状的处方，并鼓励委托符合条件的第三方将药品配送到患者家中。此外，该通知还鼓励医疗机构提供24小时网上咨询服务。这一政策被怀疑在本质上与此前发布的《互联网互联网诊疗监管细则（试行）》相违背。
参考资料：
1.Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529.
2.Wang Y, Chen X, Xiao W, Zhao D, Feng L. Rapid COVID-19 rebound in a severe COVID-19 patient during 20-day course of Paxlovid. J Infect. 2022 Nov;85(5):e134-e136. doi: 10.1016/j.jinf.2022.08.012. Epub 2022 Aug 19. PMID: 35995309; PMCID: PMC9389848.
3.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study
4.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
5.https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_20825048
6.https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00467.asp
