朱元璋以洪武元年称帝建立新皇朝，但是大一统事业的完成，却还须等待二十年。
元顺帝北走以后，元朝残留在内地的军力还有两大支：一支是云南的梁王，一支是东北的纳哈出。都用元朝年号，雄踞一方。云南和蒙古本部隔绝，势力孤单，朱元璋的注意力先集中在西南，从洪武四年（1371）消灭了割据四川的夏国以后，便着手经营，打算用和平的方式使云南自动归附，先后派遣使臣王祎、吴云招降，都被梁王所杀。到洪武十四年，决意用武力占领，派出傅友德、沐英、蓝玉三将军分两路进攻。
▲元顺帝（孛儿只斤·妥懽帖睦尔） ▲元顺帝（孛儿只斤·妥懽帖睦尔）
这时云南在政治上和地理上分作三个系统：第一是直属蒙古大汗，以昆明为中心的梁王。第二是在政治上隶属于蒙古政府，享有自治权力，以大理为中心的土酋段氏。以上所属的地域都被区分为路、府、州、县。第三是不在上述两系统下和南部（今思普一带）的非汉族诸部族，就是明代叫作土司的地域。汉化程度以第一为最深，第二次之，第三最浅，或竟未汉化。现代贵州的西部，在元代属于云南行省，其东部则另设八番顺元诸军民宣慰使司，管理罗罗族及苗族各土司。元至正二十四年（1364），朱元璋平定湖南、湖北，和湖南接界的贵州土人头目思南宣慰，和思州（今思县）宣抚先后降附。到平定夏国后，四川全境都入版图，和四川接境的贵州其他土司大为恐慌，贵州宣尉和普定府总管即于第二年自动归附。贵州的土司大部分归顺明朝，云南在东、北两面便失去屏障了。
明兵从云南的东、北两面进攻，一路由四川南下取乌撒（今云南镇雄、贵州威宁等地）。这区域是四川、云南、贵州三省接壤处，犬牙突出，在军事战略上可以和在昆明的梁王主力军呼应，并且是罗罗族的主要根据地。一路由湖南西取普定（今贵州安顺），进攻昆明。从明军动员那天算起，不过一百多天的工夫，明东路军便已直抵昆明，梁王兵败自杀。明兵再回师和北路军会攻乌撒，把蒙古军消灭了。附近东川（今云南会泽）、乌蒙（今云南昭通）、芒部（今云南镇雄）诸罗罗族完全降服，昆明附近诸路也都依次归顺。洪武十五年二月置贵州都指挥使司和云南都指挥使司，建立了军事统治的中心。闰二月又置云南布政使司，建立了政治中心。分别派官开筑道路，宽十丈，以六十里为一驿，把川、滇、黔三省的交通联系起来，建立军卫，“令那处蛮人供给军食”，控扼粮运。布置好了，再以大军向西攻下大理，经略西北和西南部诸地，招降摩些、罗罗、掸、僰诸族，分兵勘定各土司。分云南为五十二府、六十三州、五十四县。云南边外的缅国和八百媳妇（暹罗地）着了慌，派使臣内附，又置缅中、缅甸和老挝、八百诸宣慰司。因为云南太远，不放心，又特派义子西平侯沐英统兵镇守。沐家世代出人才，在云南三百年，竟和明朝的国运相始终。
纳哈出是元朝世将，太平失守被俘获，放遣北还。元亡后拥兵虎踞金山（在开原西北，辽河北岸），养精蓄锐，等候机会南下，和蒙古大汗的中路军、扩廓帖木儿的西路军互相呼应，形成三路钳制明军的局面。在东北，除金山纳哈出军以外，辽阳、沈阳、开原一带都有蒙古军屯聚。洪武四年（1371）元辽阳守将刘益来降，建辽东指挥使司，接着又立辽东都指挥使司，总辖辽东军马，依次征服沈阳、开原等地。同时又从河北、陕西、山西各地出兵大举深入蒙古，击破扩廓的主力军（元顺帝已于前一年死去，子爱猷识里达腊继立，年号宣光，庙号昭宗），并进攻应昌（今热河经棚县以西察哈尔北部之地），元主远遁漠北。到洪武八年扩廓死后，蒙古西路和中路的军队日渐衰困，不敢再深入到内地侵掠。朱元璋乘机经营甘肃、宁夏一带，招抚西部各羌族和回族部落，给以土司名义或王号，使其分化，个别内向，不能合力入寇，并利用诸部的军力，抵抗蒙军的入侵。在长城以北今内蒙古地方，则就各要害地方建立军事据点，逐步推进，用军力压迫蒙古人退到漠北，不使靠近边塞。西北问题完全解决了，再转回头来收拾东北。
洪武二十年冯胜、傅友德、蓝玉诸大将奉命北征纳哈出。大军出长城松亭关，筑大宁（今热河黑城）、宽河（今热河宽河）、会州（今热河平泉）、富峪（今热河平泉之北）四城。储粮供应前方，留兵屯守，切断纳哈出和蒙古中路军的呼应。再东向以主力军由北面包围，纳哈出势穷力蹙，孤军无援，只好投降，辽东全部平定。于是立北平行都司于大宁，东和辽阳、西和大同应援，作为国防前线的三大要塞。又西面和开平卫（元上都，今察哈尔多伦县地）、兴和千户所（今察哈尔张北县地）、东胜城（今绥远托克托县及蒙古茂明安旗之地）诸据点，连成长城以外的第一道国防线，从辽河以西几千里的地方，设卫置所，建立了军事上的保卫长城的长城。两年后，蒙古大汗脱古思帖木儿被弑，部属分散。以后经过不断的政变、篡立、叛乱，实力逐渐衰弱，明帝国北边的边防，也因之而获得几十年的安宁。
东北的蒙古军虽然降服，还有女真族的问题亟待解决。女真这一部族原是金人的后裔，依地理分布，大致为建州、海西、野人三种。过去两属于蒙古和高丽，部落分散，不时纠合向内地侵掠，夺取物资，边境军队防不胜防，非常头痛。朱元璋所采取的对策，军事上封韩王于开原、宁王于大宁，控扼辽河两头，封辽王于广宁（今辽宁北镇），作为阻止蒙古和女真内犯的重镇。政治上采取分化政策，把辽河以东诸女真部族，个别用金帛招抚（收买），分立为若干羁縻式的卫所，使其个别的自成单位，给予各酋长以卫所军官职衔，并指定住处，许其秉承朝命世袭，各给玺书作为进贡和互市的凭证，满足他们物资交换的经济要求，破坏部族间的团结，无力单独进攻。到明成祖时代，越发积极推行这一政策，大量地、全面地收买，拓地到现在的黑龙江口，增置的卫所连旧设的共有一百八十四卫，立奴儿干都司以统之。现在俄领的库页岛和东海滨省都是当年奴儿干都司的辖地。
