·根据著名的Virchow三角理论，血栓形成有三个根本性的因素：血液呈高凝状态、血流淤滞减缓、血管壁受到损伤。COVID-19患者满足多个促进VTE的风险因素。
以我所在的科室为例，过去的一两个月，伴随着新型冠状病毒（COVID-19）感染人数的快速攀升，与之对应的是医院门急诊涌入大量的患者，其中，静脉血栓栓塞症（VTE）的患者，从之前每月8、9例，飙升到临床工作中几乎每天都能遇到。
患者李阿姨，就是我遇到的一位COVID-19感染后不久发现VTE，以及与之相关的肺栓塞（PE）的患者。
李阿姨，57岁，一月前COVID-19阳性后居家隔离，活动较少，既往患有糖尿病控制良好，两周前因晕厥、呼吸急促于急诊科就诊。入急诊时，基本生命体征都不稳定，出现心率增快140次/分、休克（血压60/24mmHg）、低氧血症（血氧饱和度91%）等，急诊给予补液和吸氧治疗后病情稳定。经检查发现，患者化验中对应血栓风险的D-二聚体值明显升高>4000ng/mL（参考值200ng/mL）、影像学检查显示其大面积肺栓塞，伴右下肢股静脉血栓形成，综合考虑患者伴有血流不稳定因素，采用组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓，同时起始肝素治疗，症状稳定后再进行下肢静脉吸栓手术，减少血栓负荷，出院继续给予口服抗凝药治疗。
这些让人望而生畏的病变名词究竟代表了什么？COVID-19感染者为什么更容易发生血栓？对于普通COVID-19感染者，如何在需引起重视和过度焦虑、谈“血栓”色变的两个极端之间，找到平衡？
新冠感染与血栓的关系
早在新冠疫情暴发初期，与COVID-19相关的血栓高风险问题就已得到全世界专家学者的关注。在2020年《柳叶刀》（The Lancet）杂志发表的文章中，我国钟南山院士指出[1]，40%的COVID-19患者存在静脉血栓栓塞（VTE）高风险。
此后，越来越多的研究证实COVID-19与血栓的相关性。瑞典一项观察研究对100多万新冠病例进行了数月追踪，以确定新冠是如何影响感染者随后出现血栓的风险的。分析发现，COVID-19确诊30天内，肺栓塞（PE）风险增加33倍，深静脉血栓形成（DVT）风险增加5倍，即使是轻症患者，血栓风险也呈成倍增加。出血事件风险增加2倍。与未感染新冠的对照组相比，出血风险升高持续60天，深静脉血栓形成风险升高持续90天，肺栓塞风险升高持续180天[2]。不仅如此，COVID-19患者其他血栓栓塞性疾病风险亦明显增加， COVID-19住院患者心梗、卒中、心衰风险较未感染人群分别增加约10倍、17倍、21倍[3]。
COVID-19确诊后与对照组相比深静脉血栓、肺栓塞的发生率增高。图片来源：BMJ
VTE是什么
静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism，VTE）是指某段静脉内血栓形成（常见于下肢及盆腔静脉）、脱落所引起的一系列近、远期临床症候群。VTE包括致命性肺动脉栓塞（PE）、深静脉血栓形成（DVT）等。PE与DVT是同一疾病在不同阶段 、不同部位的表现，而前者是致死的主要原因。
VTE有哪些症状
DVT的常见症状包括由于急性血栓形成造成的一侧肢体的局部肿胀、疼痛和压痛，通常出现在腿部（尤其是小腿）。而肺栓塞是由于血栓蔓延或脱落，阻塞肺动脉，导致肺部血流受阻。在很短的时间内导致组织缺血、缺氧、甚至死亡。对应到症状，轻度病例可能没有明显的症状，重度病例可能会出现呼吸困难、胸痛、咯血、心悸、晕厥、发热、咳嗽等症状。一旦大块血栓脱落引起大面积肺栓塞，致死率非常高。需要特别警惕的是，由于新冠肺炎的症状也可能包括呼吸困难、咳嗽、咯血，肺栓塞的诊断可能被掩盖，因此需要更加谨慎地进行诊断。
COVID-19感染者为什么更容易发生血栓？
根据著名的Virchow三角理论（十九世纪德国Virchow教授提出血栓形成的三个要素），血栓形成有三个根本性的因素：血液呈高凝状态、血流淤滞减缓、血管壁受到损伤。
从这些危险因素分析，COVID-19患者满足多个促进VTE的风险因素。COVID-19病人可能会由于高热、腹泻等症状导致失水，造成体液不足，增加血液黏稠度；同时，感染、卧床不起、肥胖等原因也可能导致血流淤滞。此外，重症和危重病患者由于大量炎症介质释放、激素和免疫球蛋白的使用，会导致血液高度凝固。而采用机械通气、中心静脉导管置入、手术等操作也可能导致血管内皮受损。因此，可以看出COVID-19患者存在高度凝血、血流淤滞和内皮受损的情况，这都完美的符合Virchow三角理论的血栓形成标准。
从分子生物学的角度看， COVID-19病毒与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合进入人体内皮细胞。由于ACE2不仅分布于鼻咽和肺细胞，也在心脏、肾脏、大脑等多个器官的血管内皮中广泛表达。正常生理条件下，ACE2通过肾素-血管紧张素途径，将血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）转化为血管紧张素1-7（Ang 1-7）发挥抗血栓作用。而COVID-19感染后，ACE2表达降低，导致AngⅡ的水平升高，进而导致促血栓形成途径增强。同时介导抗血栓通路的Ang 1-7信号减弱，诱导血栓形成。不仅是ACE2这条途径，缺氧、细胞因子风暴等间接机制也可加重血管内皮损伤，刺激凝血级联反应，促进血栓形成，D-二聚体升高，最终发生VTE、心肌损伤与梗死、卒中、急性呼吸窘迫综合征等临床不良事件。
Virchow三联征和一些相互作用的通路有助于COVID-19重症病例的血栓形成。根据Virchow三联征，高凝状态、内皮性损伤和血流动力学改变是导致血栓形成的因素[4]。图片来源：Thromb Res
如何预防静脉血栓栓塞症？
疾病首在预防，防大于治。对于VTE，尤其是新冠感染后的血栓预防，有哪些可以做的？这里给大家总结了四点：水、动、查、药。
多喝水：喝水的好处不用多介绍，对于新冠感染后的人群，及时补充足量的液体对预防血栓有更为重要的意义。人体由于“高热株”“腹泻株”造成大量失水，而“刀片嗓”又让人不自觉地减少了进食和喝水的总量，从而造成人体里体液不足。后果就是血液密度增高、黏稠，局部甚至出现瘀滞。这是血栓发生的温床。
补充水分（包括饮食中的汤、含水丰富的水果），当这些液体被吸收后，进入人体血管床，可以稀释血液，极大降低血栓发生的概率。在极端情况下，如持续高热大汗淋漓、严重腹泻、无法饮水等，需要到医院进行输液，来纠正水电解质紊乱。
多活动：活动分为主动运动和被动运动。主动运动包括避免一个姿势久坐、避免卧床不动，日常可以有意识地多做踝泵运动（反复屈伸踝关节，像踩刹车的动作），运动小腿的腓肠肌肌肉泵，加速小腿静脉丛里的血液流速，减少血栓的发生。被动运动指的是，对于因疾病如瘫痪、手术卧床或其他原因无法活动的人群，可以由家人进行小腿等处的按摩，被动收缩-放松肌肉群。同时可以采取物理预防，用弹力绷带、梯度压力袜（医用弹力袜）甚至间歇性充气加压装置，对肢体进行加压，减少血液瘀滞，促进回流。
但要注意，如果是存在动脉硬化、下肢缺血表现（比如下肢皮温较低、颜色较苍白、足背动脉无搏动）的患者需要控制压力大小，避免造成加压后，动脉供血不足。
检查：如果怀疑自己得了血栓，可以到正规医院进行筛查，最简单的就是进行凝血指标的化验，不需要高大上的仪器，只需要几毫升血，绝大多数医院都能进行。如果D-二聚体明显升高（通常为数倍），就提示患血栓的可能性更高，值得进一步做B超、做CT，筛查可能的血栓部位（下肢动静脉、肠系膜动静脉、脑血管等）。值得一提的是，D-二聚体是辅助的诊断指标，可以帮助医生诊断，筛查或者排除血栓高危患者，但其特异性较差，并不是D-二聚体高就代表了一定有血栓。
药物：预防血栓的药物作用机制是抗凝，包括口服的抗凝药和皮下注射的低分子肝素。这需要在医疗机构的指导下使用，并不适合所有的新冠感染患者。专科医生也在根据临床研究的结果，选择对患者更有利的抗凝方案。国际血栓与止血学会（ISTH）2022年10月，在总结归纳众多关于新冠患者抗血栓治疗的随机对照研究基础上，编写发布了《COVID-19感染患者的抗血栓治疗指南》（ISTH guidelines for antithrombotic treatment in COVID-19），对于各个临床阶段的COVID-19患者抗血栓治疗做了详细的推荐[5]。
其中，基于发表于Lancet杂志的MICHELLE研究结果推荐[6]，对于具有高VTE风险（IMPROVE评分≥4分或IMPROVE评分为2或3分且D-二聚体>500 ng/ml）的COVID-19住院患者，出院后继续使用利伐沙班10mg/d预防血栓治疗35天，显著降低主要终点事件（症状性VTE、VTE相关性死亡、心肌梗死、非出血性卒中、主要肢体血管事件、心血管死亡或35±4天内的全因死亡）67%，同时未观察到任何大出血事件的发生。
中国国家卫健委在2023年1月发布了《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，对于抗凝治疗的建议是：具有重症高风险因素、病情进展较快的中型病例、以及重型和危重型病例，无禁忌证的情况下可给予治疗剂量的低分子肝素或普通肝素。
另外，有些民间的“小腿放血”“舌根放血”等声称能治疗“淤血”、“治疗血栓”的土方并不靠谱，反而会因为外伤、破坏静脉壁，增加血栓的风险。
在当前形势下，全球COVID-19感染仍存在较大不确定性，大样本的人群临床研究、深入的分子生物学实验、动物实验都在持续研究新冠与血栓的关系，相信基于我国人群的研究也会在今后越来越多，从而在应对疫情呼吸道病变的同时，使COVID-19感染患者的血栓问题得到更好的关注和积极妥善的处理。
（作者祁宁，系外科学博士，主治医师，目前于复旦大学附属华东医院血管外科工作，主要从事周围血管疾病的手术与微创介入治疗，包括主动脉瘤、主动脉夹层、下肢动脉硬化闭塞症、下肢静脉曲张、动静脉血栓以及血管瘤等等。）
参考文献：
[1] Tao W A , Rc A , Cl A , et al. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19 - ScienceDirect[J]. The Lancet Haematology, 2020.
[2] Katsoularis I , O Fonseca-Rodríguez, Farrington P , et al. Risks of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding after covid-19: nationwide self-controlled cases series and matched cohort study[J]. BMJ, 2022, 377.Katsoularis I,et al.BMJ. 2022 Apr 6;377:e069590.
[3] Raisi-Estabragh Z, Cooper J, Salih A, Raman B, Lee AM, Neubauer S, Harvey NC, Petersen SE. Cardiovascular disease and mortality sequelae of COVID-19 in the UK Biobank. Heart. 2022 Dec 22;109(2):119-126.
[4] Sastry S, Cuomo F, Muthusamy J. COVID-19 and thrombosis: The role of hemodynamics. Thromb Res. 2022 Apr;212:51-57
[5] Schulman S, Sholzberg M, Spyropoulos AC, Zarychanski R, Resnick HE, Bradbury CA, Broxmeyer L, Connors JM, Falanga A, Iba T, Kaatz S, Levy JH, Middeldorp S, Minichiello T, Ramacciotti E, Samama CM, Thachil J; International Society on Thrombosis and Haemostasis. ISTH guidelines for antithrombotic treatment in COVID-19. J Thromb Haemost. 2022 Oct;20(10):2214-2225.
[6] Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, Aguiar VCR, Spyropoulos AC, de Oliveira CCC, Lins Dos Santos J, Volpiani GG, Sobreira ML, Joviliano EE, Bohatch Júnior MS, da Fonseca BAL, Ribeiro MS, Dusilek C, Itinose K, Sanches SMV, de Almeida Araujo Ramos K, de Moraes NF, Tierno PFGMM, de Oliveira ALML, Tachibana A, Chate RC, Santos MVB, de Menezes Cavalcante BB, Moreira RCR, Chang C, Tafur A, Fareed J, Lopes RD; MICHELLE investigators. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022 Jan 1;399(10319):50-59.
